Преподаватели: д.ф.-м.н. Ефремов Роман Гербертович, к.ф.-м.н. Кузнецов Андрей Сергеевич
Аннотация:
Курс «моделирование биомолекул» знакомит студентов с современными методами компьютерного моделирования в биофизике. Рассматривается работа с базами биологических данных, доступных в сети Интернет, поиск и классификация необходимой информации, постановка и решение типичных задач молекулярной биофизики. Особое внимание уделяется моделированию структуры и предсказанию свойств белков, а также биологическим мембранам.
Курс совмещает в себе лекции, на которых рассматриваются теоретические основы подходов к моделированию биомолекул, и практические занятия, на которых студенты могут научиться работать с общедоступными ресурсами в сети Интернет, а также решать типовые задачи атомистического моделирования белковых молекул.
Цель дисциплины:
ознакомление студентов с основными современными методами компьютерного моделирования сложных (многочастичных и комплексных) биологических систем. Рассматривается моделирование таких систем в рамках классической ньютоновской механики, с использованием эмпирических функций энергии – т.н. силовых полей.
Задачи дисциплины:
основное внимание в рамках настоящего курса лекций уделено вычислительным подходам, использующим эмпирические силовые поля, базирующиеся на рассмотрении молекулярных систем в рамках классической механики. Обсуждаются методы молекулярной механики, молекулярной динамики, Монте-Карло. Рассматриваются теоретические основы указанных подходов, используемые физические модели и математические алгоритмы. Демонстрируются комбинированные подходы к постановке вычислительного эксперимента – с использованием набора in silico технологий. Возможности и ограничения методов молекулярного моделирования иллюстрируются на примерах решения реальных научных проблем. Задача курса – наглядная демонстрация того, как макроскопические понятия и методы классической механики могут быть эффективно использованы для детального анализа сложных объектов микромира — отдельных молекул и их комплексов.
Современный уровень развития высоких технологий и достижение значимых результатов в этой области немыслимы без широкого использования компьютерного моделирования. Специалисты в области молекулярного моделирования должны не только свободно владеть компьютерными технологиями для обработки результатов экспериментов, подготовки отчетов, презентаций и пр., но и должны уметь оценивать и прогнозировать свойства и механизмы функционирования изучаемых сложных систем и конструкций с помощью вычислительного эксперимента. Это поможет рационально интерпретировать результаты традиционных физических исследований, даст возможность планирования новых экспериментов, будет способствовать формированию у обучающихся единой — теоретической и практико-ориентированной — картины изучаемых сложных объектов и явлений.
Важной отличительной особенностью курса является то, что большинство из рассматриваемых в нем примеров взяты из исследований, проводимых авторами в Лаборатории моделирования биомолекулярных систем Института биоорганической химии им. Академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.
Содержание:
1. Вводная часть: «Методы моделирования in silico в решении современных задач инженерии сложных систем (биоинформатика, моделирование структуры по гомологии)»
В рамках данной темы студенты знакомятся с основными подходами к компьютерному моделированию биомолекул, знакомятся с представлением данных, рассматривается ряд общедоступных источников информации о свойствах биомолекул. Практическая часть включает в себя работу с базой данных Uniprot — поиск информации о нескольких белках, выравнивание аминокислотных последовательностей, поиск гомологов.
2. Метод эмпирического силового поля в моделировании сложных систем. Метод Монте-Карло в моделировании молекул, молекулярный докинг
Рассматриваются теоретические основы описания молекулярных систем с помощью эмпирических силовых полей, преимущества и недостатки различных уровней представления молекул (полноатомное, тяжёлоатомное, крупнозернистое). Предсказание структуры биомолекул методом Монте-Карло: плюсы и минусы подхода. Решение задачи взаимодействия белок-лиганд методом молекулярного докинга. Практическая часть занятия включает знакомство с программой AutoDock.
3. Метод молекулярной динамики в биофизике
Теоретические основы метода молекулярной динамики и особенности его применения к биологическим молекулярным системам. Типичные параметры молекулярно-динамических расчётов. Характерные времена молекулярных движений. В практической части — знакомство с программным пакетом GROMACS — параметризация системы белок-вода, постановка тестового расчёта и анализ данных.
4. Методы расчета свободной энергии молекулярных систем
Подходы к оценке свободной энергии взаимодействия двух молекул. Оценочные функции на основе эмпирических силовых полей. Метод «зонтичной выборки» в молекулярной динамики и расчётов с обменом репликами (replica-exchange MD). На практической части рассматривается типовая задача расчёта свободной энергии взаимодействия двух белков в водном окружении.
5. Учет дополнительных эффектов в расчетах молекул
Оценка влияния pH среды на свойства биомолекул. Подходы и потенциалы, используемые при моделировании образования/разрыва химических связей.
6. Молекулярное моделирование мембран
Общее представление о структуре и функции биомембран, источники информации о составе мембран у разных организмов. Модельные системы. Примеры построения моделей фрагмента мембраны клетки. На практической части решается типовая задача молекулярно-динамического моделирования поведения пептида в мембране, рассматривается формат файлов, основные этапы сборки системы в расчётной ячейке.
7. Методы количественной оценки гидрофобных свойств молекулярных систем
Молекулярный гидрофобный потенциал (МГП) для количественной оценки гидрофобных/гидрофильных свойств. Принцип отнесения констант для биомолекул. Расчёты распределения МГП на молекулярной поверхности. Практические применения метода.
8. Численный эксперимент в молекулярной физике: современные возможности и перспективы
Завершающая тема — обобщение полученной информации, обсуждение взаимосвязи разных методов моделирования в биофизике, планирования вычислительного эксперимента, преимуществ многомасштабного подхода к моделированию.
Основная литература:
1. Ефремов Р.Г., Шайтан К.В. Молекулярное моделирование нано- и биоструктур. Учебно-методический комплекс для магистров. – М., НОУДПО “Институт АйТи”, 2011.
2. Волькенштейн М.В. Молекулярная биофизика. М.: Наука, 1975.
3. Финкельштейн А.В., Птицын О.Б. Физика белка. М.: КДУ, 2005.Рубин А.Б. Биофизика. Уч. пос. Т. 1. М.: Изд-во МГУ; изд-во «Наука», 2004.